咪唑衍生物指一種簡單化合物中的氫原子或原子團被其他原子或原子團取代而衍生的較復雜的產物。如：鹵代烴，醇，醛，羧酸可看成是烴的衍生物，因為它們是烴的氫原子被取代為鹵素、羥基、氧等的產物。
 

　　咪唑衍生物在藥物研發領域的應用
 

　　1.抗菌
 

　　Zhao等人合成了一系列的聯苯咪唑衍生物，并評估了其對五種菌株的體外抗菌活性。大部分聯苯咪唑衍生物表現出良好的抗真菌活性，MIC值介于0.03125-2μg/mL之間。其中，化合物1a對念珠菌具有顯著的抑制活性，其MIC值優于某些上市抗菌藥物。此外，化合物1a和1b對A549細胞(人非小細胞肺癌細胞)和U87細胞(人神經膠質瘤細胞)均具有良好的生物相容性(IC50≥50μM)。而SAR研究表明，在咪唑聯苯的鄰位和間位上存在吸電子基團(例如F、Cl或CN)取代時，先導化合物的抗真菌活性顯著增強。
 

　　2.抗寄生蟲
 

　　為探索咪唑衍生物對不同寄生蟲的抑制活性，Saccoliti等人設計并合成了一系列咪唑-吡咯衍生物。研究表明，化合物2a能較好地抑制克氏錐蟲(T.cruzi)的增殖活性(IC50=2 nM)，其IC50值遠低于對照藥物組(IC50=1.65μM)，且具有較高的生物相容性(SI=85-2615)。靶標基礎研究表明2a對酶CYP51的結合親和力較高(<25 nM)。體內研究表明，化合物2a在25 mg/kg時可抑制98.5%的寄生蟲病，無任何急性毒性跡象。而化合物2b及2c能有效殺滅惡性瘧原蟲(IC50=0.13-0.14μM)。
 

　　3.抗病毒
 

　　Hu等人通過改變連接咪唑骨架脂肪鏈的長度，設計合成了一系列新型衍生物(圖3)，并對其抗IHNV(傳染性造血壞死病毒)活性進行了篩選。體外測定結果表明，該系列衍生物中十二種化合物能明顯抑制超過半數IHNV糖蛋白的產生，六種化合物在10μM時即可有效抑制IHNV糖蛋白產生。在這些活性化合物中，化合物3a能顯著抑制IHNV活性(IC50=2.53μM,CC50=17.13μM)。細胞病變效應(CPE)分析表明，化合物3a對感染IHNV引起的細胞病變起到了明顯的抑制作用。此外，在經化合物3a處理的血管內皮祖細胞(EPC)中觀察到了其對IHNV的有效抑制，證實了化合物3a可抑制IHNV在EPC細胞中的復制。
 

　　4.抗糖尿病
 

　　Adib等人合成了一系列新型四氫咔啉稠合的咪唑衍生物，并評估了其體外α-葡萄糖苷酶抑制活性。結果表明，所有化合物均表現出良好的體外α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50=74.0-298.3μM)。其中，化合物4a和4b對α-葡萄糖苷酶的抑制效果最為明顯，IC50值分別為74.0和81.0μM。而分子對接研究表明，化合物4a和4b可與α-葡萄糖苷酶的活性位點相結合。此外，SAR研究表明，在苯環對位上，相比于給電子基團，空間位阻較小的吸電子基團(例如鹵素)取代能產生更好的抑制效果。
 

　　5.抗炎
 

　　Dianat等人基于2-氯喹啉設計并合成了一系列帶有大位阻烷基胺側鏈的咪唑衍生物。體外15-LOX(15-脂氧合酶蛋白)抑制研究表明，該系列化合物均表現出了良好的抑制效果(IC50<40μM)。與對照藥物相比，化合物5b表現出更高的15-LOX抑制活性(IC50=11.5μM)。此外，化合物5b與15-LOX酶活性位點對接研究的結果表明，化合物5b結構中2-氯喹啉部分的苯環與15-LOX活性位點的Fe3+離子之間存在陽離子-π相互作用，同時該結構中的叔丁基氨基還可與15-LOX疏水口袋的各種殘基產生疏水性相互作用，促進了化合物5b與15-LOX的有效結合，進而抑制15-LOX的活性。
 

　　6.抗阿爾茨海默癥
 

　　為了探究單或雙取代的咪唑衍生物對乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)的抑制活性，Kuzu等人做了一系列的研究(圖6)。結果表明，這類咪唑衍生物均可對AChE(IC50=17.3-120.9 nM)和BChE(IC50=27.02-151.2 nM)產生抑制作用，其藥效可達標準藥物的20-40倍。其中，化合物6a(α-萘基取代)對兩種酯酶的抑制作用*，IC50值分別為17.3和27.02 nM。3,4-二甲氧基苯取代的6b和2-芘基取代的6c具有顯著的AChE和BChE抑制活性，對于AChE，IC50值分別為17.3和17.32 nM；而對于BChE而言，其IC50值則分別為41.67和64.28 nM。SAR研究表明，取代基的性質及其在芳環上的相對位置是生物學特性的重要影響因素。而分子對接研究顯示，基于AChE重要活性位點的各種氨基酸殘基與藥物分子之間的相互作用，可與之產生特異性結合。